פאסטן און ראַק: מאָלעקולאַר מעטשאַניסמס און קליניש אַפּפּליקאַטיאָן

by ד"ר אַלעקס דזשימענעז | פאַסטינג

Alessio Nencioni, Irene Caffa, Salvatore Cortellino און Valter D. Longo

אַבסטראַקט | די וואַלנעראַביליטי פון ראַק סעלז צו נוטריאַנט דעפּראַוויישאַן און זייער אָפענגיקייַט פון ספּעציפיש מעטאַבאָליטעס זענען ימערדזשינג כאַלמאַרקס פון ראַק. פאַסטן אָדער פאַסטינג-מימיקינג דיייץ (פמדס) פירן צו ברייט ענדערונגען אין וווּקס סיבות און אין מעטאַבאָליטע לעוועלס, דזשענערייטינג ינווייראַנמאַנץ וואָס קענען רעדוצירן די פיייקייט פון ראַק סעלז צו אַדאַפּט און בלייַבנ לעבן און אַזוי פֿאַרבעסערן די יפעקס פון ראַק טהעראַפּיעס. אין פאסטן, פאַסטינג אָדער פמד ינקריסיז קעגנשטעל צו קימאָוטעראַפּי אין נאָרמאַל אָבער נישט ראַק סעלז און העכערן רידזשענעריישאַן אין נאָרמאַל געוועבן, וואָס קען העלפֿן צו פאַרמיידן שעדיקן און פּאַטענטשאַלי לעבן-טרעטאַנינג זייַט יפעקס פון טריטמאַנץ. בשעת פאסטן איז קוים טאָלעראַטעד דורך פּאַטיענץ, ביידע כייַע און קליניש שטודיום ווייַזן אַז סייקאַלז פון נידעריק-קאַלאָריע פמד זענען פיזאַבאַל און קוילעלדיק זיכער. עטלעכע קליניש טריאַלס עוואַלואַטינג די ווירקונג פון פאסטן אָדער פמדס אויף באַהאַנדלונג-ימערדזשאַנט אַדווערס events און אויף עפיקאַסי אַוטקאַמז זענען אָנגאָינג. מיר פאָרשלאָגן אַז די קאָמבינאַציע פון ​​פמדס מיט קימאָוטעראַפּי, ימיונאָטהעראַפּי אָדער אנדערע טריטמאַנץ רעפּראַזענץ אַ פּאַטענטשאַלי פּראַמאַסינג סטראַטעגיע צו פאַרגרעסערן באַהאַנדלונג עפיקאַסי, פאַרמייַדן קעגנשטעל אַקוואַזישאַן און רעדוצירן זייַט יפעקס.

דייאַטערי און לייפסטייל-פֿאַרבונדענע סיבות זענען שליסל דיטערמאַנאַנץ פון די ריזיקירן פון ראַק דעוועלאָפּינג, מיט עטלעכע קאַנסערס זענען מער אָפענגיק אויף דייאַטערי געוווינהייטן ווי אנדערע1�קסנומקס. לויט דעם געדאנק, אַביסאַטי איז עסטימאַטעד צו זיין 14% צו 20% פון אַלע ראַק-פֿאַרבונדענע מאָרטאַליטי אין די פֿאַראייניקטע שטאַטן States7, לידינג צו גיידליינז אויף דערנערונג און גשמיות טעטיקייט פֿאַר רידוסינג די ריזיקירן פון דעוועלאָפּינג cancer6. אין אַדישאַן, געגעבן די ימערדזשינג פּראַפּענסיטי פון ראַק סעלז, אָבער נישט פון נאָרמאַל געוועבן, צו ניט פאָלגן אַנטי-וווּקס סיגנאַלז (צוליב אָנקאָגעניק מיוטיישאַנז)10 און זייער ינאַביליטי צו רעכט אַדאַפּט צו פאסטן טנאָים11,12, עס איז גראָוינג אינטערעס אין די מעגלעכקייט אַז זיכער קאַלאָריע-לימיטעד דיייץ קען אויך ווערן אַ ינטאַגראַל טייל פון ראַק פאַרהיטונג און, טאָמער, פון ראַק באַהאַנדלונג ווי אַ מיטל צו פאַרגרעסערן עפיקאַסי און טאָלעראַביליטי פון אַנטיקאַנסער אגענטן.

אפילו כאָטש מיר האָבן שוין וויטסטאַנד אַנפּרעסידענטיד ענדערונגען און מערקווירדיק אַדוואַנסאַז אין ראַק באַהאַנדלונג 14,15 אין די לעצטע יאָרצענדלינג, עס בלייבט אַ קריטיש נויט פֿאַר מער עפעקטיוו און, עפשער, קיוראַטיוו אַפּראָוטשיז פֿאַר טומאָרס אָבער, און פּונקט ווי וויכטיק, פֿאַר סטראַטעגיעס צו רעדוצירן די זייַט יפעקס פון ראַק טריטמאַנץ 15,16. די אַרויסגעבן פון באַהאַנדלונג-ימערדזשאַנט אַדווערס events (TEAE) איז איינער פון די שליסל כערדאַלז אין מעדיציניש אָנקאָלאָגי קסנומקס. אין פאַקט, פילע פּאַטיענץ מיט ראַק דערפאַרונג אַקוטע און / אָדער לאָנגער טערמין זייַט יפעקס פון ראַק טריטמאַנץ, וואָס קען דאַרפן כאַספּיטאַלאַזיישאַן און אַגרעסיוו טריטמאַנץ (אַזאַ ווי אַנטיביאַטיקס, העמאַטאָפּאָיעטיק גראָוט סיבות און בלוט טראַנספוסיאָן) און זייער פּראַל אויף זייער קוואַליטעט פון לעבן (למשל, קימאָוטעראַפּי ינדוסט פּעריפעראַל נעוראָפּאַטהי) 16. אַזוי, עפעקטיוו טאַקסיסאַטי-מיטאַגייטינג סטראַטעגיעס זענען וואָראַנטיד און אַנטיסאַפּייטיד צו האָבן הויפּט מעדיציניש, סאָסיעטאַל און עקאָנאָמיש פּראַל. 15,16.

פאַסטינג פאָרסעס געזונט סעלז צו אַרייַן אַ פּאַמעלעך אָפּטייל און העכסט פּראָטעקטעד מאָדע וואָס פּראַטעקץ זיי קעגן טאַקסיק זילזולים דערייווד פון אַנטיקאַנסער דרוגס בשעת סענסיטיזינג פאַרשידענע טייפּס פון ראַק סעלז צו די טעראַפּיוטיקס 11,12,17. די ופדעקונג ימפּלייז אַז אַ איין דייאַטערי אריינמישונג קען פּאַטענטשאַלי העלפֿן אַדרעס פאַרשידענע און גלייַך וויכטיק אַספּעקץ פון ראַק טעראַפּיע.

אין דעם מיינונג אַרטיקל, מיר דיסקוטירן די בייאַלאַדזשיקאַל סייכל פֿאַר די נוצן פון פאסטן אָדער פאַסטינג-מימיקינג דיייץ (פמד) צו אָפן טאַעעס, אָבער אויך צו פאַרמייַדן און מייַכל ראַק. מיר אויך אילוסטרירן די קאַוועץ פון דעם יקספּערמענאַל צוגאַנג קסנומס און די ארויס און אָנגאָינג קליניש שטודיום אין וואָס פאסטן אָדער פמד זענען געווענדט צו פּאַטיענץ מיט ראַק.

סיסטעמיק און סעללולאַר פאַסטן ענטפער

פאסטן פירט צו ענדערונגען אין די טעטיקייט פון פילע מעטאַבאַליק פּאַטווייז פארבונדן מיט די באַשטימען אין אַ מאָדע קענען דזשענערייט ענערגיע און מעטאַבאָליטעס ניצן טשאַד קוואלן פריי דער הויפּט פֿון אַדאַפּאָוס געוועב און טייל פֿון מוסקל. די ענדערונגען אין די לעוועלס פון סערקיאַלייטינג כאָרמאָונז און מעטאַבאָליטעס איבערזעצן צו אַ רעדוקציע אין צעל אָפּטייל און מעטאַבאַליק טעטיקייט נאָרמאַל סעלז און לעסאָף באַשיצן זיי פון קימאָוטעראַפּעוטיק זילזולים 11,12. ראַק סעלז קענען ניט האָבן די פאַרקערט ענטפער פון נאָרמאַל סעלז דורך דיסאָוביי די אַנטי-וווּקס אָרדערס דיקטייטיד דורך די הונגער טנאָים און דעריבער ווערן סענסיטייזד צו קימאָוטעראַפּי און אנדערע ראַק טהעראַפּיעס.

סיסטעמיק ענטפער צו פאסטן

דער ענטפער צו פאסטן איז אָרטשאַסטייטיד אין טייל דורך די סערקיאַלייטינג לעוועלס פון גלוקאָוס, ינסאַלאַן, גלוקאַגאָן, וווּקס האָרמאָנע (גה), IGF1, גלוקאָקאָרטיקאָידס און אַדרענאַלאַן. בעשאַס אַן ערשט פּאָסט-אַבזאָרבאַטיוו פאַסע, וואָס טיפּיקלי לאַסץ 6-24 שעה, ינסאַלאַן לעוועלס אָנהייבן צו פאַלן, און גלוקאַגאָן לעוועלס העכערונג, פּראַמאָוטינג די ברייקדאַון פון לעבער גלייקאַדזשין סטאָרז (וואָס זענען ויסגעמאַטערט נאָך בעערעך 24 שעה) און דער רעזולטאַט מעלדונג פון גלוקאָוס פֿאַר ענערגיע.

גלוקאַגאָן און נידעריק ינסאַלאַן לעוועלס אויך סטימולירן די ברייקדאַון פון טריגליסערידעס (וואָס זענען מערסטנס סטאָרד אין אַדאַפּאָוס געוועב) אין גליסעראָל און פריי פאַטי אַסאַדז. בעשאַס פאסטן, רובֿ געוועבן נוצן פאַטי אַסאַדז פֿאַר ענערגיע, בשעת די מאַרך רילייז אויף גלוקאָוס און קעטאָנע ללבער געשאפן דורך העפּאַטאָסיטעס (קעטאָן ללבער קענען זיין געשאפן פון אַסעטיל-קאָאַ דזשענערייטאַד פון פאַטי זויער? אין די קעטאָגעניק פאַסע פון ​​פאסטן, קעטאָנע ללבער דערגרייכן קאַנסאַנטריישאַנז אין די מילימאָלאַר קייט, טיפּיקלי סטאַרטינג נאָך 2-3 טעג פון די אָנהייב פון די שנעל. צוזאַמען מיט פעט-דערייווד גליסעראָל און אַמינאָ אַסאַדז, קעטאָנע ללבער ברענוואַרג גלוקאָנעאָגענעסיס, וואָס מיינטיינז גלוקאָוס לעוועלס אין אַ קאַנסאַנטריישאַן פון בעערעך 4 מם (70 מג פּער דל), וואָס איז מערסטנס יוטאַלייזד דורך דעם מאַרך.

גלוקאָקאָרטיקאָידס און אַדרענאַלאַן אויך ביישטייערן צו מעטאַבאַליק אַדאַפּטיישאַנז צו פאַסטןהעלפּינג צו האַלטן בלוט צוקער לעוועלס און סטימיאַלייטינג ליפּאָליסיס. נאָוטיסאַבלי, כאָטש פאַסטינג קענען לפּחות טעמפּערעראַלי פאַרגרעסערן גה לעוועלס (צו פאַרגרעסערן גלוקאָנעאָגענעסיס און ליפּאָליסיס און צו פאַרקלענערן פּעריפעראַל גלוקאָוס ופּטאַקע), פאסטן ראַדוסאַז IGF20,21 לעוועלס. אונטער פאַסטינג טנאָים, IGF1 בייאַלאַדזשיקאַל טעטיקייט איז ריסטריינד אין טייל דורך אַ פאַרגרעסערן אין די לעוועלס פון ינסאַלאַן-ווי וווּקס פאַקטאָר ביינדינג פּראָטעין 1 (IGFBP1), וואָס ביינדז צו סערקיאַלייטינג IGF1 און פּריווענץ זייַן ינטעראַקשאַן מיט די קאָראַספּאַנדינג סעלל ייבערפלאַך רעסעפּטאָרקסנומקס.

צום סוף, פאסטן דיקריסאַז די לעוועלס פון סערקיאַלייטינג לעפּטין, אַ האָרמאָנע פּרידאַמאַנאַנטלי געמאכט דורך אַדיפּאָסיטעס וואָס ינכיבאַץ הונגער, בשעת ינקריסינג די לעוועלס פון אַדיפּאָנעקטין, וואָס ינקריסאַז די פאַטי זויער ברייקדאַון. אין מסקנא, די כאַלמאַרקס פון די סיסטעמיק ענטפער פון די מאַממאַליאַ צו פאסטן זייַנען נידעריק לעוועלס פון גלוקאָוס און ינסאַלאַן, הויך לעוועלס פון גלוקאַגאָן און קעטאָנע ללבער, נידעריק לעוועלס פון IGF23,24 און לעפּטין און הויך לעוועלס פון אַדיפּאָנעקטין.

סעליאַלער ענטפער צו פאסטן

דער ענטפער פון געזונט סעלז צו פאסטן איז עוואָלוטיאָנאַרי קאַנסערווד און קאַנפערז צעל שוץ, און אין מינדסטער אין מאָדעל אָרגאַניזאַמז, עס איז געוויזן צו פאַרגרעסערן די לעבן און געזונט שפּאַן 12,22,25-31. די IGF1 סיגנאַלינג קאַסקייד איז אַ שליסל סיגנאַלינג פּאַטוויי ינוואַלווד אין מעדיאַטינג די יפעקץ פון פאסטן אויף די סעליאַלער מדרגה. אונטער נאָרמאַל דערנערונג, פּראָטעין קאַנסאַמשאַן און געוואקסן לעוועלס פון אַמינאָ אַסאַדז פאַרגרעסערן IGF1 לעוועלס און סטימולירן AKT און mTOR טעטיקייט, דערמיט בוסטינג פּראָטעין סינטעז. וויצע ווערסאַ, בעשאַס פאסטן, IGF1 לעוועלס און דאַונסטרים סיגנאַלינג פאַרקלענערן, רידוסינג AKT-מעדיאַטעד ינאַבישאַן פון מאַמאַליאַן FOXO טראַנסקריפּציע סיבות און אַלאַוינג די טראַנסקריפּציע סיבות צו טראַנסאַקטאַווייט גענעס, לידינג צו די אַקטאַוויישאַן פון ענזימעס אַזאַ ווי האַעם אָקסיגענאַסע 1 (HO1), סופּעראָקסידע דיסמוטאַסע ( SOD) און קאַטאַלאַסע מיט אַנטיאַקסאַדאַנט אַקטיוויטעטן און פּראַטעקטיוו יפעקץ32�34. הויך גלוקאָוס לעוועלס סטימולירן פּראָטעין קינאַסע א (פּקאַ) סיגנאַלינגוואָס נעגאַטיוולי רעגיאַלייץ די בעל ענערגיע סענסער AMP-אַקטיווייטיד פּראָטעין קינאַסע (AMPK) 35, וואָס, אין קער, פּריווענץ די אויסדרוק פון די דרוק קעגנשטעל טראַנסקריפּציע פאַקטאָר פּראָטעין פון וווּקס ענטפער 1 (EGR1) (Msn2 און / אָדער Msn4 אין הייוון) 26,36 .

פאסטן און די ריזאַלטינג גלוקאָוס ריסטריקשאַן ינכיבאַט PKA טעטיקייט, פאַרגרעסערן AMPK טעטיקייט און אַקטאַווייט EGR1 און דערמיט דערגרייכן צעל-פּראַטעקטיוו יפעקץ, אַרייַנגערעכנט די אין די מייאָקאַרדיום22,25,26. לעסאָף, פאסטן און פמד (זען ווייטער פֿאַר זייער זאַץ) אויך האָבן די פיייקייט צו העכערן רידזשענעראַטיוו יפעקץ (באָקס 1) דורך מאָלעקולאַר מעקאַניזאַמז, עטלעכע פון ​​​​וואָס האָבן שוין ימפּלאַקייטיד אין ראַק, אַזאַ ווי געוואקסן אַוטאָפאַגי אָדער ינדאַקשאַן פון סערטוין אַקטיוויטעט22,37�49 .

דייאַטערי אַפּראָוטשיז אין ראַק פמדס

די דייאַטערי אַפּראָוטשיז באזירט אויף פאסטן וואָס זענען ינוועסטאַגייטאַד מער יקסטענסיוולי אין אָנקאָלאָגי, ביידע פּריקליניקלי און קליניש, אַרייַננעמען וואַסער פאסטן (אַבסטאַנאַנס פון אַלע עסנוואַרג און טרינקען אַחוץ וואַסער) און FMDs11,12,17,25,26,50�60 (טאַבלע 1). פּרילימאַנערי קליניש דאַטן אָנווייַזן אַז אַ שנעל פון בייַ מינדסטער 48 שעה קען זיין פארלאנגט צו דערגרייכן קליניש מינינגפאַל יפעקץ אין אָנקאָלאָגי, אַזאַ ווי פּרעווענטינג קימאָוטעראַפּי-ינדוסט דנאַ שעדיקן צו געזונט געוועבן און העלפּינג צו האַלטן. פּאַציענט לעבן קוואַליטעט בעשאַס קימאָוטעראַפּי 52,53,61.

אָבער, רובֿ פּאַטיענץ אָפּזאָגן אָדער האָבן שוועריקייטן צו פאַרענדיקן וואַסער פאסטן, און די פּאָטענציעל ריסקס פון די עקסטענדעד קאַלאָריע און מיקראָנוטריענט דיפישאַנסי פֿאַרבונדן מיט עס זענען שווער צו באַרעכטיקן. פמד ס זענען מעדאַקלי דיזיינד דייאַטערי רעזשים זייער נידעריק אין קאַלאָריעס (דאָס איז, טיפּיקלי צווישן 300 און 1,100 קייקאַל פּער טאָג), שוגערז און פּראָטעינס וואָס ריקריייט פילע פון ​​די יפעקץ פון וואַסער-בלויז פאסטן אָבער מיט בעסער פּאַציענט העסקעם און רידוסט נוטרישאַנאַל ריזיקירן 22,61,62, 3 . בעשאַס אַ פמד, פּאַטיענץ טיפּיקלי באַקומען אַנריסטריקטיד אַמאַונץ פון וואַסער, קליין, סטאַנדערדייזד פּאָרשאַנז פון גרינס בראָטהס, סופּס, דזשוסאַז, נוס באַרס און ערבאַל טיז, ווי געזונט ווי ביילאגעס פון מיקראָנוטריענץ. אין אַ קליניש לערנען פון 5 כוידעשלעך סייקאַלז פון אַ 1-טאָג פמד אין אַלגעמיין געזונט סאַבדזשעקץ, די דיעטע איז געזונט טאָלעראַטעד און רידוסט שטאַם און גאַנץ גוף פעט, בלוט דרוק און IGF62 לעוועלס3. אין פריערדיקן און אָנגאָינג אָנקאָלאָגיקאַל קליניש טריאַלס, פאסטן אָדער פמד ס זענען טיפּיקלי אַדמינאַסטערד יעדער 4-1 וואָכן, פֿאַר בייַשפּיל, אין קאָמבינאַציע מיט קימאָוטעראַפּי רעזשים, און זייער געדויער איז ריינדזשד צווישן 5 און 52,53,58,61,63 טעג 68-3 . ימפּאָרטאַנטלי, קיין ערנסט אַדווערס געשעענישן (מדרגה ג 52,53,58,61 אָדער העכער, לויט צו פּראָסט טערמינאָלאָגיע קריטעריאַ פֿאַר אַדווערס עווענטורעס) זענען רעפּאָרטעד אין דעם שטודיוםXNUMX.

קעטאָגעניק דיעץ

קעטאָגעניק דיייץ (KDs) זענען דייאַטערי רעזשים מיט אַ נאָרמאַל קאַלאָריע, הויך-פעט און נידעריק-קאַרבאָוכיידרייט אינהאַלט. אין אַ קלאַסיש קד, די פאַרהעלטעניש צווישן די וואָג פון פעט און די קאַמביינד וואָג פון קאַרבאָוכיידרייט און פּראָטעין איז 69,70: 4. די פדדס זענען אויך קעטאָגעניק ווייַל זיי האָבן הויך-פעט אינהאַלט און האָבן די פיייקייט צו ינדוסירן היפּש עלעוואַטיאָנס (1mmol פּער ליטער) אין די לעוועלס פון סערקיאַלייטינג קעטאָנע גופים. אין מענטשן, אַ קד קענען אויך רעדוצירן יגפ 0.5 און ינסאַלאַן לעוועלס (מער ווי 1% פון די באַסעלינע וואַלועס), כאָטש די יפעקס זענען אַפעקטאַד דורך די לעוועלס און טייפּס פון קאַרבאָוכיידרייץ און פּראָטעין אין די דיעטע 20. קדס קענען רעדוצירן בלוט גלוקאָוס לעוועלס, אָבער זיי נאָרמאַלי בלייבן אין די נאָרמאַל קייט (וואָס איז> 71 ממאָל פּער ליטער).

נאָוטאַבאַל, KDs קען זיין עפעקטיוו פֿאַר פּרעווענטינג די פאַרגרעסערן אין גלוקאָוס און ינסאַלאַן וואָס טיפּיקלי אַקערז אין ענטפער צו PI3K ינכיבאַטערז, וואָס איז געווען פארגעלייגט צו באַגרענעצן זייער עפיקאַסי72. טראַדישאַנאַלי, KDs זענען געניצט פֿאַר באַהאַנדלונג פון ראַפראַקטערי עפּילעפּסי, דער הויפּט אין קינדער69. אין מויז מאָדעלס, KDs ינדוסירן אַנטיקאַנסער יפעקץ, ספּעציעל אין גליאָבלאַסטאָמאַ 70,72-86. קליניש שטודיום אָנווייַזן אַז KDs מיסטאָמע האָבן קיין היפּש טעראַפּיוטיק טעטיקייט ווען געוויינט ווי איין אגענטן אין פּאַטיענץ מיט ראַק און פֿאָרשלאָגן אַז פּאָטענציעל בענעפיץ פון די דיייץ זאָל זיין געזוכט אין קאָמבינאַציע מיט אנדערע אַפּראָוטשיז, אַזאַ ווי קימאָוטעראַפּי, ראַדיאָטהעראַפּי, אַנטיאַנגיאָגעניק טריטמאַנץ, PI3K ינכיבאַטערז. און פמדס 72,73.

KDs זענען רעפּאָרטעד צו האָבן נעוראָפּראָטעקטיוו ווירקונג אין פּעריפעראַל נערוועס און אין די היפּפּאָקאַמפּוס 87,88. עס איז אָבער נאָך צו באַשליסן צי KDs אויך האָבן פּראָרעגענעראַטיוו יפעקס ענלעך צו פאַסטינג אָדער FMDs (Box 1) און צי KDs קענען אויך זיין געניצט צו באַשיצן לעבעדיק מאַמאַלז פון די טאַקסיסאַטי פון קימאָוטעראַפּי. נאָוטאַבלי, די רידזשענעראַטיוו יפעקס פון פאסטן אָדער פמדס זענען מאַקסאַמייזד דורך די יבערבייַט פון די הונגער-ענטפער מאָדע, וואָס ינוואַלווז די ברייקדאַון פון סעליאַלער קאַמפּאָונאַנץ און די טויט פון פילע סעלז און די רידינג פידינג צייט אין וואָס סעלז און געוועבן פאָרן 22. ווייַל קדס טאָן ניט קראַפט פּאָזיציע אין אַ הונגער מאָדע, טאָן ניט העכערן אַ הויפּט ברייקדאַון פון ינטראַסעללולאַר קאַמפּאָונאַנץ און געוועבן און טאָן ניט אַרייַננעמען אַ רעפעדינג צייַט, זיי זענען אַנלייקלי צו פאַרשאַפן דעם טיפּ פון קאָואָרדאַנייטיד רידזשענעריישאַן באמערקט בעשאַס די פמד רעפעעדינג.

קאַלאָריע ריסטריקשאַן

כאָטש כראָניש קאַלאָריע ריסטריקשאַן (CR) און דיייץ דיפישאַנסי אין ספּעציפיש אַמינאָ אַסאַדז זענען זייער אַנדערש פון פּעריאָדיש פאסטן, זיי טיילן מיט פאסטן און פמד אַ מער אָדער ווייניקער סעלעקטיוו ריסטריקשאַן אין נוטריאַנץ, און זיי האָבן אַנטיקאַנסער יפעקץ 81,89-112. CR טיפּיקלי ינוואַלווז אַ כראָניש 20-30% רעדוקציע אין ענערגיע ינטייק פון די נאָרמאַל קאַלאָריע ינטייק וואָס וואָלט לאָזן אַ יחיד צו האַלטן אַ נאָרמאַל וואָג 113,114. עס איז זייער עפעקטיוו אין רידוסינג קאַרדיאָווואַסקיאַלער ריזיקירן סיבות און ראַק ינסידאַנס אין מאָדעל אָרגאַניזאַמז, אַרייַנגערעכנט פּריימייץ 108,109,114.

אָבער, CR קענען אָנמאַכן זייַט יפעקס, אַזאַ ווי ענדערונגען אין גשמיות אויסזען, געוואקסן קאַלט סענסיטיוויטי, רידוסט שטאַרקייַט, מענסטרואַל ירעגיאַלעראַטיז, ינפערטיליטי, לאַבידאָו אָנווער, אָסטיאַפּעראָוסיס, סלאָוער ווונד היילונג, עסנוואַרג באַנעמעניש, יריטאַבילאַטי און דעפּרעסיע. אין פּאַטיענץ מיט ראַק, עס זענען היפּש קאַנסערנז אַז עס קען פאַרשטאַרקן מאַלנוטרישאַן און אַז עס וועט אַנאַוווידאַבלי פאַרשאַפן יבעריק אָנווער פון דאַר גוף מאַסע 18,113-116. CR ראַדוסאַז פאַסטינג בלוט גלוקאָוס לעוועלס, כאָטש זיי בלייבן ין דער נאָרמאַל קייט 114. אין יומאַנז, כראָניש CR קען נישט ווירקן IGF1 לעוועלס סייַדן אַ מעסיק פּראָטעין ריסטריקשאַן איז אויך ימפּלאַמענאַד117.

שטודיום ווייַזן אַז דורך רידוסינג mTORC1 סיגנאַלינג אין פּאַנעטה סעלז, CR פאַרגיכערן זייער סטעם צעל פונקציע און אַז עס אויך פּראַטעקץ רעזערוו ינטעסטאַנאַל סטעם סעלז פון דנאַ שעדיקן, 118,119, אָבער עס איז אומבאַקאַנט צי פּראָ-רידזשענעראַטיוו יפעקץ אין אנדערע אָרגאַנס זענען אויך ילימאַנייטאַד דורך CR. אזוי, די פאַראַנען דאַטן פֿאָרשלאָגן אַז פאסטן און פמדס שאַפֿן אַ מעטאַבאַליק, רידזשענעראַטיוו און פּראַטעקטיוו פּראָפיל וואָס איז בוילעט און מיסטאָמע מער שטאַרק ווי אַז ילימאַנייטאַד דורך אַ קד אָדער CR.

פאַסטינג און פמדס אין טעראַפּיע: ווירקונג אויף האָרמאָנע און מעטאַבאָליטע לעוועלס

פילע פון ​​די ענדערונגען אין די לעוועלס פון סערקיאַלייטינג כאָרמאָונז און מעטאַבאָליטעס וואָס זענען טיפּיקלי באמערקט אין ענטפער צו פאסטן, האָבן די פיייקייט צו יגזערט אַנטיטומאָור יפעקץ (דאָס איז רידוסט לעוועלס פון גלוקאָוס, IGF1, ינסאַלאַן און לעפּטין און געוואקסן לעוועלס פון אַדיפּאָנעקטין) 23,120,121 און / אָדער פאַרגינענ זיך שוץ פון געזונט געוועבן פון זייַט יפעקס (דאָס איז רידוסט לעוועלס פון IGF1 און גלוקאָוס). ווייַל קעטאָנע ללבער קענען ינכיבאַט היסטאָנע דיאַקעטילאַסאַז (HDAC), די פאַסטינג ינדוסט פאַרגרעסערן פון קעטאָנע ללבער קען העלפֿן פּאַמעלעך אָנוווקס וווּקס און העכערן דיפערענצירונג דורך עפּיגענעטיק מעקאַניזאַמז 122.

אָבער, די אַסעטאָאַסאַטייט פון קעטאָנע גוף איז געוויזן צו פאַרגיכערן, אַנשטאָט פון רעדוצירן, די וווּקס פון זיכער טומאָרס, אַזאַ ווי מעלאַנאָומאַס מיט מיוטייטיד BRAF123. די ענדערונגען פֿאַר וואָס עס איז די סטראָנגעסט זאָגן פֿאַר אַ ראָלע אין די וווילטויק יפעקץ פון פאסטן און פמד קעגן ראַק זענען די רידאַקשאַנז אין די לעוועלס פון IGF1 און גלוקאָוס. אויף די מאָלעקולאַר מדרגה, פאסטן אָדער פמד ראַדוסאַז ינטראַסעללולאַר סיגנאַלינג קאַסקיידז אַרייַנגערעכנט IGF1R�AKT�mTOR�S6K און CAMP�PKA סיגנאַלינג, ינקריסאַז אַוטאָפאַגי, העלפּס נאָרמאַל סעלז וויטסטאַנד דרוק און פּראַמאָוץ אַנטיקאַנסער ימיונאַטי25,29,56,124

דיפפערענטיאַל דרוק קעגנשטעל: ינקריסינג טשעמאָטהעראַפּי טאָלעראַביליטי

עטלעכע הייוון אָנקאָגענע orthologues, אַזאַ ווי Ras און Sch9 (פאַנגקשאַנאַל orthologue פון מאַממאַליאַן S6K), זענען ביכולת צו פאַרמינערן דרוק קעגנשטעל אין מאָדעל אָרגאַניזאַמז 27,28. אין דערצו, מיוטיישאַנז וואָס אַקטאַווייט IGF1R, RAS, PI3KCA אָדער AKT, אָדער וואָס ינאַקטיווייט PTEN, זענען פאָרשטעלן אין די מערהייט פון מענטשלעך קאַנסערס XXXX. צוזאַמען, דאָס געפירט צו די כייפּאַטאַסאַס אַז הונגער וואָלט פאַרשאַפן פאַרקערט יפעקס אין ראַק קעגן נאָרמאַל סעלז אין טערמינען פון זייער פיייקייט צו וויטסטאַנד צעל סטרעסערז, אַרייַנגערעכנט טשעמאָטהעראַפּעוטיקס. אין אנדערע ווערטער, הונגער קענען פירן צו אַ דיפערענטשאַל דרוק קעגנשטעל (דסר) צווישן נאָרמאַל און ראַק סעלז.

לויט די DSR כייפּאַטאַסאַס, נאָרמאַל סעלז ריספּאַנד צו הונגער דורך דאַונרעגיאַלייטינג פּראָוליפעריישאַן פֿאַרבונדן און ריבאָסאָם ביאָגענעסיס און / אָדער פֿאַרזאַמלונג גענעס, וואָס פאָרסעס סעלז צו אַרייַן אַ זיך-וישאַלט מאָדע און באַשיצן זיי פון די שעדיקן געפֿירט דורך קימאָוטעראַפּי, ראַדיאָטהעראַפּי און אנדערע טאַקסיק אגענטן. אין קאַנטראַסט, אין ראַק סעלז דעם זעלבסט-וישאַלט מאָדע איז פּריווענטיד דורך אָנקאָגעניק ענדערונגען, וואָס זייַנען קאַנסטאַטוטיוו ינכיבאַנס פון דרוק ענטפער פּאַטווייז 12 (פיגורע 1). קאָנסיסטענט מיט די דסר מאָדעל, קורץ-טערמין הונגער אָדער דילישאַן פון פּראָטאָ-אָנקאָגענע האָמאָלאָגוז (דאָס איז, Sch9 אָדער Sch9 און RXXX), געוואקסן שוץ פון Saccharomyces cerevisiae קעגן אָקסידאַטיווע דרוק אָדער קימאָוטעראַפּי דרוגס דורך אַרויף צו 2-פאַרלייגן, קאַמפּערד מיט הייוון סעלז וואָס יקספּרעסאַז די קאַנסטאַטושאַנאַלי אַקטיוו אָנקאָגענע. אַנטקעגענער 2. Ras19val

ענלעך רעזולטאַטן זענען דערגרייכט אין מאַממאַליאַן סעלז: ויסשטעלן צו נידעריק-גלוקאָוס מעדיע פּראָטעקטעד ערשטיק מויז גליאַ סעלז קעגן טאַקסיסאַטי פון הידראָגען פּעראַקסייד אָדער סיקלאָפאָספאַמידע (אַ פּראָאָקסידאַנט טשעמאָטהעראַפּעוטיק) אָבער נישט באַשיצן מויז, שטשור און מענטשלעך גליאָמאַ און נעוראָבלאַסטאָמאַ ראַק צעל שורות. קאָנסיסטענט מיט די אַבזערוויישאַנז, אַ 2-טאָג פאַסטינג יפעקטיוולי געוואקסן די ניצל פון מיסע באהאנדלט מיט עטאָפּאָסידע מיט הויך-דאָזע קאַמפּערד מיט ניט-פאַסטעד מיסע און ינקריסינג די ניצל פון נעוראָבלאַסטאָמאַ אַללאָגראַפטבעאַרינג מיסע קאַמפּערד מיט ניט-פאַסטעד אָנוווקס-שייַכעס מיסע .12.

סאַבסאַקוואַנט שטודיום געפונען אַז רידוסט IGF1 סיגנאַלינג אין ענטפער צו פאסטן פּראַטעקץ ערשטיק גליאַ און נוראַנז, אָבער נישט גליאָמאַ און נעוראָבלאַסטאָמאַ סעלז, פֿון סיקלאָפאָספאַמידע און פּראָ-אָקסידאַטיווע קאַמפּאַונדז און פּראַטעקץ מויז עמבריאָניק פיבראָבלאַסץ פון דאָקסאָרוביסין29. לעבער IGF1-דעפיסיענט (LID) מיסע, טראַנסגעניק אַנימאַלס מיט אַ קאַנדישאַנאַל לעבער Igf1 דזשין דילישאַן וואָס ווייַזן אַ 70-80% רעדוקציע אין סערקיאַלייטינג IGF1 לעוועלס (לעוועלס ענלעך צו די אַטשיווד דורך אַ 72-שעה שנעל אין מיסע) 29,125, זענען פּראָטעקטעד קעגן דריי פון פיר טעסטעד קימאָוטעראַפּי דרוגס, אַרייַנגערעכנט דאָקסאָרוביסין.

היסטאָלאָגי שטודיום געוויזן וואונדער פון דאָקסאָרוביסין-ינדוסט קאַרדיאַק מייאָופּאַטי אין בלויז דאָקסאָרוביסין-באהאנדלט קאָנטראָל מיסע אָבער נישט אין ליד מיסע. אין יקספּעראַמאַנץ מיט מעלאַנאָמאַ-שייַכעס אַנימאַלס באהאנדלט מיט דאָקסאָרוביסין, קיין חילוק אין טערמינען פון קרענק פּראַגרעשאַן צווישן קאָנטראָל און ליד מיסע איז געווען באמערקט, ינדאַקייטינג אַז ראַק סעלז זענען נישט פּראָטעקטעד פון קימאָוטעראַפּי דורך רידוסט יגפ 1 לעוועלס. אָבער, ווידער, אָנוווקס-שייַכעס ליד מיסע יגזיבאַטאַד אַ מערקווירדיק ניצל מייַלע קאַמפּערד מיט די קאָנטראָל אַנימאַלס, ווייַל פון זייער פיייקייט צו וויטסטאַנד דאָקסאָרוביסין טאַקסיסאַטי. קוילעלדיק, די רעזולטאַטן באשטעטיקט אַז יגפ 29 דאַונרעגיאַליישאַן איז אַ שליסל מעקאַניזאַם דורך וואָס פאסטן ינקריסיז קימאָוטעראַפּי טאָלעראַביליטי.

ביידע דעקסאַמעטהאַסאָנע און מטאָר ינכיבאַטערז זענען וויידלי געניצט אין ראַק באַהאַנדלונג, אָדער ווייַל פון זייער עפיקאַסי ווי אַנטי-עמעטיקס און אַנטי-אַלערדזשיק (וואָס איז, קאָרטיקאָסטעראָידס) אָדער פֿאַר זייער אַנטיטומאָור פּראָפּערטיעס (דאָס איז, קאָרטיקאָסטעראָידס און מטאָר ינכיבאַטערז). אָבער, איינער פון זייער הויפּט און אָפט דאָזע-לימאַטינג זייַט יפעקס איז היפּערגליסעמיאַ. קאָנסיסטענט מיט דער געדאַנק אַז געוואקסן גלוקאָוס-cAMP PKA סיגנאַלינג ראַדוסאַז קעגנשטעל צו טאַקסיסאַטי פון קימאָוטעראַפּעוטיק דרוגס קסנומקס, ביידע דעקסאַמעטהאַסאָנע און ראַפּאַמיסין פאַרגרעסערן טאַקסיסאַטי פון דאָקסאָרוביסין אין מויז קאַרדיאָמיאָסיטעס און מיסע .26. ינטערעסטינגלי עס איז געווען מעגלעך צו פאַרקערט אַזאַ טאַקסיסאַטי דורך רידוסינג סערקיאַלייטינג גלוקאָוס לעוועלס דורך פאסטן אָדער ינסאַלאַן ינדזשעקשאַנז קסנומקס.

די ינטערווענטשאַנז רעדוצירן PKA טעטיקייט בשעת ינקריסינג AMPK טעטיקייט און דערמיט אַקטאַווייטינג EGR1, וואָס ינדיקייץ אַז CAMP� PKA סיגנאַלינג מידיייץ די פאסטן-ינדוסט DSR דורך EGR1 (רעפ. 26). EGR1 אויך פּראַמאָוץ די אויסדרוק פון קאַרדיאָופּראַטעקטיוו פּעפּטיידז, אַזאַ ווי די אַטריאַל נאַטריורעטיק פּעפּטייד (ANP) און די ב-טיפּ נאַטריורעטיק פּעפּטייד (BNP) אין האַרץ געוועב, וואָס קאַנטריביוץ צו די קעגנשטעל צו דאָקסאָרוביסין. דערצו, פאסטן און / אָדער פמד קען באַשיצן מיסע פון ​​דאָקסאָרוביסין-ינדוסט קאַרדיאָמיאָפּאַטהי דורך בוסטינג אַוטאָפאַגי, וואָס קען העכערן סעליאַלער געזונט דורך רידוסינג פּראָדוקציע פון ​​ריאַקטיוו זויערשטאָף מינים (ROS) דורך די ילימאַניישאַן פון דיספאַנגקשאַנאַל מיטאָטשאָנדריאַ און דורך באַזייַטיקונג פון טאַקסיק אַגגרעגאַץ.

אין אַדישאַן צו רידוסינג קימאָוטעראַפּי ינדאַקייטיד טאַקסיסאַטי אין סעלז און ינקריסינג ניצל פון קימאָוטעראַפּי מיסע, די סייקאַלז פון פאַסטינג ינדוסירן רידזשענעריישאַן פון ביין מאַרך און פאַרמייַדן די ימיונאָסופּפּרעססיאָן געפֿירט דורך סיקלאָפאָספאַמידע אין אַ PKA-פֿאַרבונדענע און IGF1-פֿאַרבונדענע שטייגער דעריבער, קאַמפּעלינג פּרעקליניקאַל רעזולטאַטן אָנווייַזן די פּאָטענציעל פון פאַסטן און פמדס צו פאַרגרעסערן קימאָוטעראַפּי טאָלעראַביליטי און צו ויסמיידן הויפּט זייַט יפעקס. ווייַל ערשט קליניש דאַטן שטיצן דעם פּאָטענציעל ווייַטער שטיצן, די פּרעקליניקאַל שטודיום בויען אַ שטאַרק סייכל פֿאַר יוואַליוייטינג פמד אין ראַנדאַמייזד קליניש טריאַלס מיט טעאַס ווי אַ ערשטיק סוף פונט.

דיפערענטשאַל דרוק סענסיטיזאַטיאָן: ינקריסינג די טויט פון ראַק סעלז

אויב אַליין געוויינט, רובֿ דייאַטערי ינטערווענטשאַנז, אַרייַנגערעכנט פאסטן און פמדס, האָבן לימיטעד יפעקס קעגן ראַק פּראַגרעשאַן. לויט די כייפּאַטאַסאַס פון דיפערענטשאַל דרוק סענסיטיזאַטיאָן (DSS), די קאָמבינאַציע פון ​​פאסטן אָדער פמדס מיט אַ רגע באַהאַנדלונג איז פיל מער פּראַמאַסינג. דער היפּאָטהעסיס פּרידיקס אַז, כאָטש ראַק סעלז קענען אַדאַפּט זיך צו לימיטעד זויערשטאָף און נוטריאַנט קאַנסאַנטריישאַנז, פילע טייפּס פון ראַק סעלז זענען נישט ביכולת צו דורכפירן ענדערונגען וואָס וואָלט לאָזן ניצל אין די נוטריאַנט דיפישאַנט און טאַקסיק סוויווע דזשענערייטאַד דורך די קאָמבינאַציע פון ​​פאסטן און קימאָוטעראַפּי , למשל. פרי יקספּעראַמאַנץ אין ברוסט ראַק, מעלאַנאָומאַ און גליאָמאַ סעלז געפֿונען אַ פּאַראַדאָקסיקאַל פאַרגרעסערן אין דער אויסדרוק פון פּראָוליפעריישאַן פֿאַרבונדן גענעס אָדער ריבאָסאָמע ביאָגענעסיס און פֿאַרזאַמלונג גענעס אין ענטפער צו פאַסטינגקסנומס. אַזאַ ענדערונגען זענען באגלייט דורך אומגעריכט אַקטאַוויישאַן פון AKT און S11,12K, אַ פּראַפּענסיטי צו דזשענערייט ראָס און דנאַ שעדיקן און אַ סענסיטיזאַטיאָן צו דנאַ-דאַמידזשינג דרוגס (via DSS) 11.

מיר באַטראַכטן אַזאַ אַן ינאַפּראָופּרייט ענטפער פון ראַק סעלז צו די אָלטערד טנאָים אַרייַנגערעכנט די רעדוקציע אין יגפקסנומקס און גלוקאָוס לעוועלס געפֿירט דורך פאסטן אָדער פמדס ווי אַ שליסל מעקאַניזאַם אַנדערלייינג אַנטיטומאָור פּראָפּערטיעס פון די דייאַטערי ינטערווענטשאַנז און זייער פּאָטענציעל נוציקייט פֿאַר סעפּערייטינג די ווירקונג פון אַנטיקאַנסער טריטמאַנץ אויף נאָרמאַל קעגן בייז סעלז 11,12 (פיגורע 1). אין לויט מיט די DSS כייפּאַטאַסאַס, פּעריאָדיש סייקאַלז פון פאַסטינג אָדער פמד זענען גענוג צו פּאַמעלעך די וווּקס פון פילע טייפּס פון טומאָר סעלז, ריינדזשינג פון האַרט אָנוווקס צעל שורות צו לימפאָיד לוקימיאַ סעלז, אין די מויז און, רובֿ ימפּאָרטאַנטלי, צו סענסיטיזירן ראַק סעלז צו קימאָוטעראַפּי, ראַדיאָטהעראַפּי און טיראָסינע קינאַסע ינכיבאַטערז (TKIs) 11,17,22,25,50,54�57,59,60,124,127,128, XNUMX.

דורך רידוסינג אַוויילאַבילאַטי פון גלוקאָוס און ינקריסינג פאַטי זויער? אָקסידאַטיאָן, פאַסטן אָדער פמד קענען אויך העכערן אַ יבערבייַט פון אַעראָביק גלייקאָליסיס (וואַרבורג ווירקונג) צו מיטאָטשאָנדריאַל אַקסאַדאַטיוו פאָספאָרילאַטיאָן אין ראַק סעלז, וואָס איז נויטיק פֿאַר סאַסטיינינג ראַק צעל וווּקס אין די מערסט נוטריאַנט סוויווע 50 (פיגורע 2). דער באַשטימען פירט צו אַ פאַרגרעסערן אין ROS פּראָדוקציע11 ווי אַ רעזולטאַט פון געוואקסן מיטאָטהאָנדריאַל רעספּעראַטאָרי אַקטיוויטעטן, און קען אויך אַרייַנציען אַ רעדוקציע אין די סעליאַלער רעדאָקס פּאָטענציעל ווייַל פון דיקריסט גלוטאַטהיאָנע סינטעז פֿון גלייקאָליסיס און פּענטאָסע פאַספייט פּאַטוויי 50. די קאַמביינד ווירקונג פון ראָס פאַרגרעסערונג און רידוסט אַנטיאַקסאַדאַנט שוץ בוסץ אָקסידאַטיווע דרוק אין ראַק סעלז און אַמפּלאַפייז די טעטיקייט פון טשעמאָטהעראַפּעוטיקס. נאָוטאַבלי, ווייַל אַ הויך גלייקאָליטיק טעטיקייט דעמאַנסטרייטיד דורך הויך-לאַקטאַט פּראָדוקציע איז פּרידיקטיוו פון אַגרעסיוונאַס און מעטאַסטאַטיק פּראַפּענסיטי אין עטלעכע טייפּס פון ראַק 129, די אַנטי-וואָרבורג יפעקס פון פאסטן אָדער פמד האָבן די פּאָטענציעל צו זיין דער הויפּט עפעקטיוו קעגן אַגרעסיוו און מעטאַסטאַטיק קאַנסערס.

אַחוץ אַ ענדערונג אין מאַטאַבאַליזאַם, פאסטן אָדער פמדס אַרויסרופן אנדערע ענדערונגען וואָס קענען העכערן דסס אין פּאַנקרעאַטיק ראַק סעלז. פאסטן ינקריסאַז די אויסדרוק לעוועלס פון יקוואַליבריאַטיוו נוקלעאָסידע טראַנספּאָרטער 1 (ענט 1), די טראַנספּאָרט פון געמסיטאַבינע אַריבער די פּלאַזמע מעמבראַנע, לידינג צו ימפּרוווד טעטיקייט פון דעם מעדיצין 128. אין ברוסט ראַק סעלז, פאַסטינג ז סומאָ 2-מעדיאַטעד און / אָדער סומאָ 3-מעדיאַטעד מאָדיפיקאַטיאָן פון רעוו 1, אַ דנאַ פּאָלימעראַסע און אַ פּ53-ביינדינג פּראָטעין 127. די מאָדיפיקאַטיאָן ראַדוסאַז די פיייקייט פון רעוו 1 צו ינכיבאַט פּ 53, לידינג צו געוואקסן פּ 53-מעדיאַטעד טראַנסקריפּציע פון ​​פּראָ-אַפּאָפּטאָטיק גענעס און, לעסאָף, צו ראַק צעל פּטירע (פיגורע 2). פאסטן אויך ינקריסיז די פיייקייט פון קאַמאַנלי אַדמינאַסטערד טקיס צו האַלטן ראַק צעל וווּקס און / אָדער טויט דורך פֿאַרשטאַרקונג די מאַפּק סיגנאַלינג ינאַבישאַן און דערמיט בלאַקינג E2F טראַנסקריפּציע פאַקטאָר-אָפענגיק דזשין אויסדרוק אָבער אויך דורך רידוסינג גלוקאָוס אַפּטייק 17,54.

צום סוף, פאסטן קענען ופּרעגולירן די לעפּטין ריסעפּטער און זיין דאַונסטרים סיגנאַלינג דורך דעם פּראָטעין PR / SET פעלד 1 (PRDM1) און דערמיט ינכיבאַט די ינישייישאַן און פאַרקערט די פּראַגרעשאַן פון B צעל און ה צעל אַקוטע לימפאָבלאַסטיק לוקימיאַ (ALL), אָבער נישט פון אַקוטע מיעלאָיד לוקימיאַ (אַמל) 55. ינטערעסטינגלי, אַן אומאָפּהענגיק לערנען דעמאַנסטרייטיד אַז ב סעלז פּריקערסערז האָבן אַ שטאַט פון כראָניש ריסטריקשאַן אין גלוקאָוס און ענערגיע סאַפּלייז ימפּאָוזד דורך די טראַנסקריפּציע סיבות PAX5 און IKZF1 (רעפ. 130). מוטיישאַנז אין די גענעס וואָס קאָדירן די צוויי פּראָטעינס, וואָס זענען פאָרשטעלן אין מער ווי 80% פון די קאַסעס פון פּרי-ב צעל ALL, זענען געוויזן צו פאַרגרעסערן גלוקאָוס אַפּטייק און אַטפּ לעוועלס. אָבער, ריקאַנסטיטוטינג PAX5 און IKZF1 אין פּרעב-אַלע סעלז געפֿירט צו אַן ענערגיע קריזיס און צעל בייז. צוזאַמען מיט די פריערדיקע לערנען, די אַרבעט ינדיקייץ אַז ALL קען זיין שפּירעוודיק צו די ריסטריקשאַן פון נוטריאַנט און ענערגיע ימפּאָוזד דורך פאַסטינג, מעגלעך רעפּריזענינג אַ גוט קליניש קאַנדידאַט פֿאַר טעסטינג די עפיקאַסי פון פאַסטן אָדער פמד.

נאָוטאַבלי, עס איז מסתּמא אַז פילע טייפּס פון ראַק צעל, אַרייַנגערעכנט AML29, קענען קריגן קעגנשטעל דורך סערקאַמווענטינג די מעטאַבאַליק ענדערונגען ימפּאָוזד דורך פאסטן אָדער פמד, אַ מעגלעכקייט וואָס איז נאָך געוואקסן דורך די מעטאַבאַליק העטעראַדזשיניאַטי וואָס קעראַקטערייזאַז פילע קאַנסערץ129. אזוי, אַ הויפּט ציל פֿאַר דעם לעבן צוקונפֿט וועט זיין צו ידענטיפיצירן די טייפּס פון ראַק וואָס זענען מערסט סאַסעפּטאַבאַל צו די דייאַטערי רעזשים מיט ביימאַרקערז. אויף די אנדערע האַנט, ווען קאַמביינד מיט נאָרמאַל טהעראַפּיעס, פאסטן אָדער FMDs האָבן ראַרעלי ריזאַלטיד אין די אַקוואַזישאַן פון קעגנשטעל אין ראַק מויז מאָדעלס, און קעגנשטעל צו פאסטן קאַמביינד מיט קימאָוטעראַפּי איז אויך ומגעוויינטלעך אין שטודיום אין וויטראָ, וואָס אַנדערליינינג די וויכטיקייט פון ידענטיפיצירן טהעראַפּיעס אַז, ווען קאַמביינד מיט פמד ס, רעזולטאַט אין שטאַרק טאַקסיק יפעקץ קעגן ראַק סעלז מיט מינימאַל טאַקסיסאַטי צו נאָרמאַל סעלז און געוועבן 11,17,50,55-57,59,124.

אַנטיטומאָור ימיונאַטי ענכאַנסמאַנט דורך פאסטן אָדער פמד

לעצטע דאַטן פֿאָרשלאָגן אַז פאסטן אָדער פמד דורך זיך, און אין אַ גרעסערער מאָס ווען קאַמביינד מיט קימאָוטעראַפּי, צינגל די יקספּאַנשאַן פון לימפאָיד פּרעדאַטערז און העכערן טומאָר ימיון באַפאַלן דורך פאַרשידענע מעקאַניזאַמז 25,56,60,124. אַ פמד רידוסט די אויסדרוק פון HO1, אַ פּראָטעין וואָס גיט שוץ קעגן אָקסידאַטיווע שעדיקן און אַפּאָפּטאָסיס, אין ראַק סעלז אין וויוואָו אָבער אַפּרעגיאַלייטיד האָ 1 אויסדרוק אין נאָרמאַל סעלז 124,131. HO1 דאַונרעגולאַטיאָן אין ראַק סעלז מידיייץ פמד-ינדוסט טשעמאָסענסיטיזאַטיאָן דורך ינקריסינג CD8 + אָנוווקס-ינפילטרייטינג לימפאָסייט-אָפענגיק סיטאָטאָקסיסיטי, וואָס קען זיין פאַסילאַטייטיד דורך די דאַונרעגיאַליישאַן פון רעגולאַטאָרי ט סעלז 124 (פיגורע 2). אן אנדער לערנען, וואָס באשטעטיקט די פיייקייט פון פאסטן אָדער פמדס און CR מימאַטיקס צו פֿאַרבעסערן אַנטיקאַנסער יממונאָסורוועיללאַנסע, ימפּלייז אַז די אַנטיקאַנסער יפעקס פון פאַסטן אָדער פמדס קען זיין גילטיק פֿאַר אָטאַפאַגי קאָמפּעטענט, אָבער נישט אַוטאָפאַגי-דיפישאַנט ראַק. לעסאָף, אַ לעצטע לערנען פון פאַסטן פֿאַר צוויי וואָכן אין אַ מויז צווייפּינטל ראַק מאָדעל ווייזן אַז דורך אַקטאַווייטינג אָטאָפאַגי אין ראַק סעלז, פאַסטן אַראָפּרעגולאַטעס CD56 אויסדרוק און דעריבער דיקריסאַז די פּראָדוקציע פון ​​ימיונאָסופּפּרעסיוו אַדענאָסינע דורך ראַק סעלז. לעסאָף, CD2 דאַונרעגיאַליישאַן דורך פאַסטינג איז געוויזן צו פאַרמייַדן מאַקראָפאַגע יבעררוק צו אַ מקסנומקס יממונאָסופּפּרעססיווע פענאָטיפּע (פיגורע קסנומקס). אויף די יקער פון די שטודיום, עס איז אַפּילינג צו ספּעקולירן אַז פמדס קען זיין ספּעציעל נוציק אַנשטאָט פון אָדער אין קאָמבינאַציע מיט ימיון טשעקפּוינט ינכיבאַטערז .73, ראַק וואַקסינז אָדער אנדערע דרוגס אַנטיטומאָור ימיונאַטי, אַרייַנגערעכנט עטלעכע קאַנווענשאַנאַל קימאָוטעראַפּיוטיקס 133.

אַנטיקאַנסער דיייץ אין מאַוס מאָדעלס

אין אַלגעמיין, די רעזולטאַטן פון פּרעקליניקאַל שטודיום פון פאַסטינג אָדער פמדס אין כייַע ראַק מאָדעלס, אַרייַנגערעכנט מאָדעלס פֿאַר מעטאַסטאַטיק ראַק (טאַבלע 2), ווייַזן אַז פּעריאָדיש פאסטן אָדער פמדס דערגרייכן פּלעיאָטראָפּיק אַנטיקאַנסער יפעקס און פּאָטענטיאַטע די טעטיקייט פון טשעמאָטהעראַפּעוטיקס און TKIs בשעת פּראַטעקטיוו פּראַטעקטיוו און רידזשענעראַטיוו יפעקס. אין קייפל אָרגאַנס 22,25. צו דערגרייכן די זעלבע יפעקס אָן פאַסטן און / אָדער פמדס, עס דאַרף זיין די לעגיטימאַציע און דערנאָך די נוצן פון קייפל עפעקטיוו, טייַער און אָפט טאַקסיק דרוגס און מיסטאָמע אָן די מייַלע פון ​​ינדוסינג געזונט צעל שוץ. עס איז נאָוטווערדי אַז פאַסטן קאַמביינד מיט קימאָוטעראַפּי אין מינדסטער צוויי שטודיום איז געווען די בלויז ינטערווענטיאָן וואָס איז ביכולת צו דערגרייכן גאַנץ אָנוווקס פון אָנוווקס אָדער לאַנג-טערמין ניצל אין אַ קאָנסיסטענט בראָכצאָל פון די באהאנדלט אַנימאַלס.

כראָניש קדס אויך ווייַזן אַ טומאָר גראָוט-פאַרהאַלטן ווירקונג ווען געוויינט ווי אַ מאָנאָטהעראַפּי, ספּעציעל אין מאַרך ראַק מויז מאָדעלס 77,78,80�82,84,134. גליאָמאַ אין מיסע מיט אַ כראָניש קד האָבן רידוסט די אויסדרוק פון די כייפּאַקסיאַ מאַרקער קאַרבאָניק אַנהידראַסע 9 און פון היפּאָקסיאַ-ינדוסאַבאַל פאַקטאָר 1?, דיקריסט יאָדער פאַקטאָר-?ב אַקטאַוויישאַן און רידוסט וואַסקיאַלער מאַרקער אויסדרוק (דאָס איז וואַסקיאַלער ענדאָושעליאַל גראָוט פאַקטאָר רעסעפּטאָר 2, מאַטריץ מעטאַללאָפּראָטעינאַסע 2 און ווימענטין) 86. אין אַן ינטראַקראַניאַל מויז מאָדעל פון גליאָמאַ, מיסע פעד אַ KD יגזיבאַטאַד געוואקסן אָנוווקס-ריאַקטיוו ינייט און אַדאַפּטיוו ימיון רעספּאָנסעס וואָס זענען בפֿרט מעדיאַטעד דורך CD8 + T סעלז. KDs זענען געוויזן צו פֿאַרבעסערן די טעטיקייט פון קאַרבאָפּלאַטין, סיקלאָפאָספאַמידע און ראַדיאָטהעראַפּי אין גליאָמאַ, לונג ראַק און נעוראָבלאַסטאָמאַ מויז מאָדעלס 73�75,135. אין אַדישאַן, אַ פריש לערנען ווייזט אַז אַ KD קען זיין זייער נוציק אין קאָמבינאַציע מיט PI3K ינכיבאַטערז72. דורך בלאַקינג ינסאַלאַן סיגנאַלינגדי אַגענץ העכערן גלייקאַדזשין ברייקדאַון אין די לעבער און פאַרמייַדן גלוקאָוס ופּטאַקע אין די סקעלעטאַל מוסקל, וואָס פירט צו טראַנזשאַנט היפּערגליסעמיאַ און צו אַ קאַמפּאַנסאַטאָרי מעלדונג פון ינסאַלאַן פון די פּאַנקרעאַס (אַ דערשיינונג באקאנט ווי "ינסאַלאַן באַמערקונגען"). אין קער, דאָס כאַפּן אין ינסאַלאַן לעוועלס, וואָס קענען זיין פּראָוטראַקטיד, ספּעציעל אין פּאַטיענץ מיט ינסאַלאַן קעגנשטעל, ריאַקטיווייץ PI3K�mTOR סיגנאַלינג in טומאָרס, אַזוי שטאַרק לימיטינג די נוץ פון פּיקסנומקס ינכיבאַטערז. א קד איז געוויזן צו זיין זייער עפעקטיוו אין פּרעווענטינג ינסאַלאַן באַמערקונגען אין ענטפער צו די דרוגס און צו שטארק פֿאַרבעסערן זייער אַנטיקאַנסער טעטיקייט אין די מויז. לעסאָף, לויט צו אַ לערנען אין אַ מורינע אָנוווקס-ינדוסט קאַטשעקסיאַ מאָדעל (MAC3 טומאָרס), קדס קען העלפֿן צו פאַרמייַדן די אָנווער פון פעט און ניט-פעט גוף מאַסע אין פּאַטיענץ מיט ראַקקסנומקס.

CR רידוסט טומאָריגענעסיס אין גענעטיק מויז ראַק מאָדעלס, מויז מאָדעלס מיט ספּאַנטייניאַס טומאָריגענעסיס און קאַרסאַנאָודזשאַן-ינדוסט ראַק מויז מאָדעלס, ווי געזונט ווי אין מאַנגקיז 91,92,97,98,101,102,104�106,108,109,136�138. אין קאַנטראַסט, אַ לערנען געפונען אַז CR פון מיטל עלטער אַקשלי ינקריסאַז די ינסידאַנס פון פּלאַזמע צעל נעאָפּלאַסמס אין C57Bl/6 מיסע139. אָבער, אין דער זעלביקער לערנען, CR אויך עקסטענדעד מאַקסימום לעבן שפּאַן מיט בעערעך 15%, און די באמערקט פאַרגרעסערן אין ראַק ינסידאַנס איז אַטריביאַטאַד צו די געוואקסן לאָנדזשעוואַטי פון מיסע אַנדערגאָוינג CR, די עלטער אין וואָס אָנוווקס-שייַכעס מיסע אַנדערגאָו קר געשטארבן און דער פּראָצענט פון אָנוווקס-שייַכעס מיסע אַנדערגאָו קר וואָס איז געשטארבן. אזוי, די מחברים געפונען אַז CR מיסטאָמע ריטאַרדז העכערונג און / אָדער פּראַגרעשאַן פון יגזיסטינג לימפאָיד קאַנסערס. א מעטאַ-אַנאַליז קאַמפּערינג כראָניש קר מיט ינטערמיטאַנט קר אין טערמינען פון זייער פיייקייט צו פאַרמייַדן ראַק אין ראָודאַנץ געפונען אַז ינטערמיטאַנט קר איז מער עפעקטיוו אין דזשאַנעטיקלי ענדזשאַנירד מויז מאָדעלס, אָבער דאָס איז ווייניקער עפעקטיוו אין כעמיש ינדוסט שטשור מאָדעלס 90. CR איז געוויזן צו פּאַמעלעך טומאָר וווּקס און / אָדער צו פאַרברייטערן די ניצל פון מויז אין פאַרשידן ראַק מויז מאָדעלס, אַרייַנגערעכנט אָווועריאַן און פּאַנקרעאַטיק ראַק. 140,94 און נעוראָבלאַסטאָמאַ.

ימפּרעסיוו איז אַז CR ימפּרוווד די טעטיקייט פון אַנטיקאַנסער באַהאַנדלונג אין עטלעכע ראַק מאָדעלס, אַרייַנגערעכנט די אַקטיוויטעט פון אַן אַנטיגגקסנומקסר אַנטיבאָדי (גאַניטומאַב) קעגן פּראָסטאַט ראַק. 1, סיקלאָפאָספאַמידע קעגן נעוראָבלאַסטאָמאַ סעלז. 141 און אָטאָפאַגי ינאַבישאַן אין קסענאָגראַפץ פון HRAS-G135Vtransformed ימאָרטאַל בייבי סעלז. אָבער, CR אָדער אַ KD אין קאָמבינאַציע מיט אַנטיקאַנסער טהעראַפּיעס ויסקומען צו זיין ווייניקער עפעקטיוו ווי פאסטן. א מויז לערנען געפֿונען אַז, אין קאַנטראַסט צו פאסטן אַליין, CR אַליין איז ניט ביכולת צו רעדוצירן די וווּקס פון סובקוטאַנעאָוסלי גראָוינג GL12 מויז גליאָמאַס און אַז, ווידער, אין קאַנטראַסט צו די קורץ-טערמין פאסטן, CR האט נישט פאַרגרעסערן סיספּלאַטין טעטיקייט קעגן סובקוטאַנעאָוס 100T26 ברוסט tumours4. אין דער זעלביקער לערנען, פאַסטינג אויך פּרוווד סאַבסטאַנשאַלי מער עפעקטיוו ווי CR און אַ קד ביי ינקריסינג די טאָלעראַביליטי פון דאָקסאָרוביסינקסנומקס. כאָטש פאַסטינג אָדער אַ פמד, CR און אַ KD מסתּמא אַקטאַד און מאַדזשאַלייט אָוווערלאַפּינג סיגנאַלינג פּאַטווייז, פאסטן אָדער אַ FMD מיסטאָמע אַפעקץ אַזאַ מעקאַניזאַמז אין אַ מער דראַסטיק מאָדע בעשאַס אַ טיף אַקוטע פאַסע פון ​​מאַקסימום געדויער פון עטלעכע טעג.

דער פאַסע פון ​​רעעעדינג קען דעריבער טויווע די אָפּזוך פון כאָומאָסטאַסיס פון די גאנצע אָרגאַניזם אָבער אויך אַקטאַווייט און ינוויגערייטינג מעקאַניזאַמז וואָס קענען העכערן די דערקענונג און באַזייַטיקונג פון די טומאָר און רידזשענערייט די געזונט סעלז. CR און אַ KD זייַנען כראָניש ינטערווענטשאַנז וואָס קענען בלויז מאַדעראַטלי ריפּרעס דערנערונג פון נוטריאַנט סענסינג, עפשער אָן ריטשינג זיכער טרעשכאָולדז וואָס זענען נייטיק צו פֿאַרבעסערן די ווירקונג פון אַנטיקאַנסער דרוגס, בשעת ימפּאָוזינג אַ הויפּט מאַסע און אָפט אַ פּראָגרעסיוו וואָג אָנווער. CR און אַ KD ווי כראָניש דייאַטערי רעגימענס אין פּאַטיענץ מיט ראַק זענען שווער צו ינסטרומענט און מיסטאָמע טראָגן געזונט ריסקס. CR וואָלט מסתּמא פירן צו ערנסט אָנווער פון דאַר גוף מאַסע און די רעדוקציע פון ​​סטערויד כאָרמאָונז און עפשער ימיון פונקציאָנירן 142. כראָניש קדס זענען אויך פארבונדן מיט ענלעך כאָטש ווייניקער שטרענג זייַט יפעקס קסנומקס. אַזוי, פּעריאָדיש פאסטן און פמד סייקאַלז וואָס האָבן געדויערט ווייניקער ווי 143 טעג געווענדט צוזאַמען מיט נאָרמאַל טהעראַפּיעס האָבן אַ הויך פּאָטענציעל צו פֿאַרבעסערן ראַק באַהאַנדלונג בשעת רידוסינג די זייַט יפעקס. נאָוטאַבלי, עס וועט זיין וויכטיק צו לערנען די ווירקונג פון די קאָמבינאַציע פון ​​פּעריאָדיש פמדס, כראָניש קדס און נאָרמאַל טהעראַפּיעס, דער הויפּט פֿאַר די באַהאַנדלונג פון אַגרעסיוו קאַנסערס אַזאַ ווי גליאָמאַ.

פאסטן און פמדס אין ראַק פאַרהיטונג

עפּידעמיאָלאָגיקאַל שטודיום און שטודיום אין אַנימאַלס, אַרייַנגערעכנט מאַנגקיז קסנומס, און יומאַנז שטיצן די געדאַנק אַז כראָניש קר און פּעריאָדיש פאסטן און / אָדער אַ פמד קען האָבן ראַק-פאַרהיטנדיק ווירקונג אין מענטשן. פונדעסטוועגן, CR קענען קוים זיין ימפּלאַמענאַד אין די אַלגעמיינע באַפעלקערונג רעכט צו ענינים פון העסקעם און מעגלעך זייַט יפעקס 108,109,144. אַזוי, כאָטש זאָגן-באזירט רעקאַמאַנדיישאַנז פון פודז צו בעסער וועלן (אָדער ויסמיידן) און לייפסטייל רעקאַמאַנדיישאַנז צו רעדוצירן ראַק ריזיקירן ווערן געגרינדעט קסנומס, דער ציל איז איצט צו ידענטיפיצירן און, עפשער, סטאַנדערדייז געזונט טאָלעראַטעד, פּעריאָדיש דייאַטערי רעזשים מיט נידעריק אָדער קיין זייַט יפעקס און אָפּשאַצן זייער ראַק-פאַרהיטנדיק עפיקאַסי אין קליניש שטודיום.

ווי דיסקאַסט פריער, FMD סייקאַלז גרונט דאַונרעגיאַליישאַן פון IGF1 און גלוקאָוס און ופּרעגולאַטיאָן פון IGFBP1 און קעטאָנע גופים, וואָס זענען ענדערונגען ענלעך צו די געפֿירט דורך פאסטן זיך און זענען ביאָמאַרקערס פון די פאסטן ענטפער22. ווען C57Bl / 6 מיסע (וואָס ספּאַנטייניאַסלי אַנטוויקלען טומאָרסערשטיק לימפאָמאַס, ווי זיי עלטער) זענען געפֿיטערט אַזאַ אַ פמד פֿאַר 4 טעג צוויי מאָל אַ חודש סטאַרטינג אין מיטל עלטער און אַ אַד ליביטום דיעטע אין די צייט צווישן פמד סייקאַלז, די ינסידאַנס פון נעאָפּלאַסמס איז רידוסט פֿון בעערעך 70% אין מיסע אויף די קאָנטראָל. דיעטע איז בעערעך 40% אין מיסע אין די פמד גרופּע (אַ קוילעלדיק 43% רעדוקציע) 22. אין אַדישאַן, די פמד פּאָוסטפּאָונד מיט מער ווי 3 חדשים די פּאַסירונג פון נעאָפּלאַסם פֿאַרבונדענע דעטס, און די נומער פון אַנימאַלס מיט קייפל אַבנאָרמאַל ליזשאַנז איז געווען מער ווי דרייַ מאָל העכער אין די קאָנטראָל גרופּע ווי אין די פמד מיסע, וואָס ינדיקייץ אַז פילע טומאָרס אין די פמד מיסע זענען ווייניקער אַגרעסיוו אָדער גוט.

א פריערדיקן לערנען פון פאַסטן אויף אַ אָלטערנאַטיוו טאָג, וואָס איז געווען פּערפאָרמד אין מיטן-אַלט מיסע פֿאַר אַ גאַנץ פון 4 חדשים, אויך געפֿונען אַז פאסטן רידוסט די ינסידאַנס פון לימפאָמאַ, ברענגען עס פֿון 33% (פֿאַר קאָנטראָל מיסע) צו 0% (אין פאסטן אַנימאַלס) 145, כאָטש ווייַל פון די קורץ געדויער פון דעם לערנען עס איז אומבאַקאַנט צי דעם פאסטן רעזשים פּריווענטיד אָדער פשוט דילייד טומאָר אָנסעט. די פאַסטע פון ​​אָלטערנאַטיוו טעג לייגט 15 טעג פּער חודש צו פאַרענדיקן די פאסטן בלויז אין וואַסער, כוועראַז אין די פמד עקספּערימענט דיסקרייבד אויבן, מיסע איז געווען שטעלן אויף אַ דיעטע וואָס צושטעלן אַ לימיטעד סומע פֿאַר בלויז 8 טעג פּער חודש. אין מענטשן, 3 סייקאַלז פון אַ 5-טאָג פמד אַמאָל אַ חודש זענען געוויזן צו רעדוצירן אַבדאָמינאַל אַביסאַטי און מאַרקערס פון אָנצינדונג, ווי אויך IGF1 און גלוקאָוס לעוועלס אין סאַבדזשעקץ מיט עלעוואַטעד לעוועלס פון די מאַרקערס, 62, וואָס ינדיקייץ אַז פּעריאָדיש נוצן פון אַ פמד קען פּאַטענטשאַלי האָבן פאַרהיטנדיק ווירקונג פֿאַר אַביסאַטי אָדער אָנצינדונג-פֿאַרבונדענע, אָבער אויך אנדערע, קאַנסערס אין מענטשן, ווי עס איז געוויזן פֿאַר מיסע XUMUMX.

דעריבער די פּראַמאַסינג רעזולטאַטן פון פּרעקלינאַקאַל שטודיום קאַמביינד מיט די קליניש דאַטן וועגן די ווירקונג פון אַ פמד אויף ריזיקירן סיבות פֿאַר יידזשינג-פֿאַרבונדן חולאתן, אַרייַנגערעכנט ראַקקסנומקס, שטיצן די צוקונפֿט ראַנדאַמייזד שטודיום פון פמדס ווי אַ עפשער עפעקטיוו געצייַג צו פאַרמייַדן ראַק, ווי געזונט ווי אנדערע יידזשינג-פֿאַרבונדן כראָניש טנאָים אין מענטשן.

קליניש אַפּלאַקאַבילאַטי אין אָנקאָלאָגי

פיר פעאַסיביליטי שטודיום פון פאסטן און פמדס אין פּאַטיענץ וואָס האָבן דורכגעגאנגען קימאָוטעראַפּי האָבן שוין ארויס זינט היינט52,53,58,61. אין אַ פאַל סעריע פון ​​10 פּאַטיענץ דיאַגנאָסעד מיט פאַרשידן טייפּס פון ראַק, אַרייַנגערעכנט ברוסט, פּראָסטאַט, אָווועריאַן, יוטעראַס, לונג און אָזאָפאַגוס ראַק, וואָס וואַלאַנטעראַלי פאַסטעד אַרויף צו 140hours איידער און / אָדער אַרויף צו 56hours נאָך קימאָוטעראַפּי, קיין הויפּט זייַט יפעקס געפֿירט דורך פאַסטינג זיך אנדערע ווי הונגער און ליגהטהעאַדעדנעסס זענען געמאלדן58. יענע פּאַטיענץ (זעקס) וואָס האָבן אַנדערווענט קימאָוטעראַפּי מיט און אָן פאסטן, האָבן געמאלדן אַ באַטייטיק רעדוקציע אין מידקייַט, שוואַכקייַט און גאַסטראָוינטעסטאַנאַל אַדווערס געשעענישן בשעת פאַסטינג. אין יענע פאציענטן אין וועלכע מען קען אפשאצן ראַק פּראַגרעשאַן, פאסטן קען נישט פאַרמיידן קימאָוטעראַפּי-ינדוסט רידאַקשאַנז אין אָנוווקס באַנד אָדער אין אָנוווקס מאַרקערס. אין אן אנדער לערנען, 13 וואָמען מיט HER2 (אויך באקאנט ווי ERBB2) נעגאַטיוו, בינע II / III ברוסט ראַק וואָס באקומען נעאָ-אַדדזשווואַנט טאַקסאָטערע, אַדריאַמיסין און סיקלאָפאָספאַמידע (טאַק) קימאָוטעראַפּי זענען ראַנדאַמייזד צו שנעל (בלויז וואַסער) 24hours איידער און נאָך אָנהייב קימאָוטעראַפּי אָדער צו דערנערונג לויט נאָרמאַל גיידליינז 52.

קורץ-טערמין פאסטן איז געזונט טאָלעראַטעד און רידוסט די קאַפּ אין די דורכשניטלעך עריטהראָסיטע און טהראָמבאָסיט קאַונץ 7 טעג נאָך קימאָוטעראַפּי. ינטערעסטינגלי, אין דעם לערנען, די לעוועלס פון? -H2AX (אַ מאַרקער פון דנאַ שעדיקן) זענען געוואקסן 30 מינוט נאָך קימאָוטעראַפּי אין לעוקאָסיטעס פֿון ניט-פאסטעד פּאַטיענץ אָבער ניט אין פּאַטיענץ וואס האָבן פאַסטעד. אין אַ דאָזע עסקאַלירונג פון פאַסטינג אין פּאַטיענץ דורך קימאָוטעראַפּי-באזירט קימאָוטעראַפּי, 20 פּאַטיענץ (וואָס זענען בפֿרט באהאנדלט פֿאַר וראָטהעליאַל, אָווועריאַן אָדער ברוסט ראַק) זענען ראַנדאַמייזד צו פאַסטן פֿאַר 24, 48 אָדער 72 שעה (צעטיילט ווי 48 שעה איידער קימאָוטעראַפּי און 24 שעה נאָך קימאָוטעראַפּי. ) 53. פיזאַבילאַטי קרייטיריאַ (דיפיינד ווי דריי אָדער מער פון זעקס סאַבדזשעקץ אין יעדער קאָוכאָרט קאַנסומינג 200 קקאַל פּער טאָג בעשאַס די שנעל צייט אָן וידעפדיק טאַקסיסאַטי). פאַסטינג-פֿאַרבונדענע טאַקסיסאַטיז שטענדיק געווען מיינונג 2 אָדער ווייטער, די מערסט אָפט זייַנען מידקייַט, קאָפּווייטיק און קאָפּשווינדל. ווי אין די פריערדיקע שטודיע, רידוסט דנאַ שעדיקן (ווי דיטעקטאַד דורך קאָמעט אַססעסס) אין לעוקאָסיטעס פון סאַבדזשעקץ וואָס האָבן פאַסטעד אין מינדסטער X XUMUMHOURS (ווי קאַמפּערד מיט סאַבדזשעקץ וואָס פאסטן בלויז 48hours) קען אויך זיין דיטעקטאַד אין דעם קליין פּראָצעס. אין אַדישאַן, אַ נאַנסיניפיקאַנט גאַנג צו ווייניקער מיינונג 24 אָדער מיינונג 3 נעוטראָפּעניאַ אין פּאַטיענץ וואָס פאַסטעד פֿאַר 4 און 48hours קעגן די וואָס האָבן פאַסטעד פֿאַר בלויז 72hours איז אויך דאַקיומענטאַד.

זייער לעצטנס, אַ ראַנדאַמייזד קראָסאָוווער קליניש פּראָצעס איז געווען אַססעססעד די יפעקץ פון אַ פמד אויף לעבן קוואַליטעט און זייַט יפעקס פון קימאָוטעראַפּי אין אַ גאַנץ פון 34 פּאַטיענץ מיט ברוסט אָדער אָווועריאַן ראַק. 61. די פמד קאָנסיסטעד פון אַ טעגלעך קאַלאָריק ינטייק פון <400 קייקאַל, בפֿרט דורך דזשוסאַז און יויך, סטאַרטינג 36-48 שעה איידער די אָנהייב פון קימאָוטעראַפּי און בלייַביק ביז 24 שעה נאָך דעם סוף פון קימאָוטעראַפּי. אין דעם לערנען, די פמד פּריווענטיד קימאָוטעראַפּי ינדוסט רעדוקציע אין די קוואַליטעט פון לעבן און אויך רידוסט מידקייַט. ווידער, קיין ערנסט אַדווערס געשעענישן פון די פמד זענען רעפּאָרטעד. אין יו. דאָס זענען קליניש שטודיום מיט איין אָרעם צו אַססעסס פמד זיכערקייַט און פיזאַבילאַטי אָדער ראַנדאַמייזד קליניש שטודיום וואָס פאָקוס אָדער אויף די ווירקונג פון די פמד אויף די טאַקסיסאַטי פון קימאָוטעראַפּי אָדער אויף די קוואַליטעט פון לעבן פון פּאַטיענץ בעשאַס קימאָוטעראַפּי זיך. אין אַלגעמיין, די שטודיום האָבן איצט ענראָולד איבער 63,65 פּאַטיענץ, און זייער ערשטער רעזולטאַטן זענען געריכט צו זיין בארעכטיגט אין 68.

טשאַלאַנדזשיז אין דער קליניק

די שטודיום פון פּעריאָדיש פאסטן אָדער פון פמדס אין אָנקאָלאָגי איז נישט פּעלד פון דייַגעס, דער הויפּט אין באַציונג צו די מעגלעכקייט אַז די טיפּ פון דייאַטערי רעזשים קען אָפּשאַצן מאַלנוטרישאַן, סאַרקאָפּעניאַ, און קאַטשעקסיאַ אין פּרידיספּאָוזד אָדער שוואַך פּאַטיענץ (למשל פּאַטיענץ וואָס אַנטוויקלען אַנערעקסיאַ ווי אַ קאַנסאַקוואַנס פון קימאָוטעראַפּי) 18,19. אָבער, קיין קאַסעס פון שטרענג (איבער גראַדע 3) וואָג אָנווער אָדער פון מאַלנוטרישאַן זענען רעפּאָרטעד אין די קליניש שטודיום פון פאסטן אין קאָמבינאַציע מיט קימאָוטעראַפּי פארעפנטלעכט זינט איצט, און די פּאַטיענץ וואָס האָבן יקספּיריאַנסט אַ וואָג אָנווער בעשאַס פאסטן טיפּיקלי ריקאַווערד זייער וואָג איידער סאַבסאַקוואַנט ציקל אָן דיטעקטאַבאַל שאָדן. פונדעסטוועגן, מיר רעקאָמענדירן אַז פּעריאָדיש אַנערעקסיאַ און נוטרישאַנאַל סטאַטוס אַססעססמאַנץ ניצן גאָלד-סטאַנדאַרט אַפּראָוטשיז 18,19,146-150 זאָל זיין אַ ינטאַגראַל טייל פון די שטודיום און אַז קיין ימפּרוווד נוטרישאַנאַל ימפּערמאַנט אין פּאַטיענץ וואָס אַנדערגאָו פאסטן און / אָדער פמד ס איז ראַפּאַדלי קערעקטאַד.

קאָנקלוסיאָנס

פּעריאָדיש פאַסטינג אָדער פמדס קאַנסיסטאַנטלי ווייַזן שטאַרק אַנטיקאַנסער יפעקס אין מויז ראַק מאָדעלס, אַרייַנגערעכנט די פיייקייט צו פּאָטענטיאַטע טשעמאָראַדיאָטהעראַפּי און TKI און צו צינגל ימיונאַטי קעגן ראַק. פמד סייקאַלז זענען מער פיזאַבאַל ווי כראָניש דייאַטערי רעזשים ווייַל זיי לאָזן פּאַטיענץ קאַנסומינג עסנוואַרג קעסיידער בעשאַס די פמד, האַלטן אַ נאָרמאַל דיעטע צווישן סייקאַלז און טאָן ניט פירן צו שטרענג וואָג אָנווער און עפשער שעדלעך יפעקס אויף די ימיון און ענדאָוקריין סיסטעמען. נאָוטאַבלי, ווי סטאַנדאַלאָנע טהעראַפּיעס, פּעריאָדיש פאַסטינג אָדער פמד סייקאַלז וואָלט מיסטאָמע ווייַזן לימיטעד עפיקאַסי קעגן געגרינדעט טומאָרס. אין מיסע, פאַסטינג אָדער פמדס ווירקן די פּראַגרעשאַן פון אַ נומער פון קאַנסערס ענלעך צו קימאָוטעראַפּי, אָבער אַליין, זיי ראַרעלי גלייַכן די ווירקונג באקומען אין קאָמבינאַציע מיט ראַק דרוגס וואָס קענען רעזולטאַט אין ראַק-פריי ניצל .11,59. דעריבער, מיר פאָרשלאָגן אַז דאָס איז די קאָמבינאַציע פון ​​פּעריאָדיש פמד סייקאַלז מיט נאָרמאַל טריטמאַנץ וואָס האלט דעם העכסטן פּאָטענציעל צו העכערן ראַק-פֿרייַ ניצל אין פּאַטיענץ, ווי סאַגדזשעסטיד דורך די מויז מאָדעלס 11,59 (פיגורע 3).

די קאָמבינאַציע קען זיין דער הויפּט שטאַרק פֿאַר עטלעכע סיבות: ערשטער, ראַק דרוגס און אנדערע טהעראַפּיעס קענען זיין עפעקטיוו, אָבער אַ טייל פון פּאַטיענץ טאָן ניט ריספּאַנד ווייַל ראַק סעלז אַדאַפּט אָלטערנאַטיוו מעטאַבאַליק סטראַטעגיעס וואָס פירן צו ניצל. די אָלטערנאַטיוו מעטאַבאַליק מעטהאָדס זענען פיל מער שווער צו ונטערהאַלטן אונטער פאסטן אָדער פמד טנאָים ווייַל פון די דיפישאַנסיז אָדער ענדערונגען אין גלוקאָוס, זיכער אַמינאָ אַסאַדז, כאָרמאָונז און וווּקס סיבות, און אין אנדערע אומבאַקאַנט פּאַטווייז וואָס פירן צו צעל טויט. רגע, פאסטן אָדער פמד קענען פאַרמייַדן אָדער רעדוצירן קעגנשטעל אַקוואַזישאַן. דריט, פאסטן אָדער פמד פּראַטעקץ נאָרמאַל סעלז און אָרגאַנס פון די זייַט יפעקס געפֿירט דורך אַ ברייט פאַרשיידנקייַט פון ראַק דרוגס. אויף דער באזע פון ​​פּרעקלינאַקאַל און קליניש זאָגן פון פיזאַבילאַטי, זיכערקייַט און עפיקאַסי (אין רידוסינג IGF1, וויסעראַל פעט און קאַרדיאָווואַסקיאַלער ריזיקירן סיבות), פמדס אויך דערשייַנען ווי אַ ווייאַבאַל דייאַטערי צוגאַנג צו ראַק פאַרהיטונג. א וויכטיק צוקונפֿט אַרויסרופן איז צו ידענטיפיצירן די טומאָרס וואָס זענען די בעסטער קאַנדאַדייץ צו נוץ פון פאסטן אָדער פמד. אפילו אין ראַק טייפּס וואָס זענען משמעות ווייניקער אָפּרופיק צו פאסטן אָדער פמד, עס קען נאָך זיין מעגלעך צו ידענטיפיצירן די מעקאַניזאַמז פון קעגנשטעל און צו ינערווין מיט דרוגס וואָס קענען צוריקקומען די קעגנשטעל. קאָנווערסעלי, מער וואָרענען זאָל זיין אנגענומען מיט אנדערע טייפּס פון דיייץ, ספּעציעל אויב הויך אין קאַלאָריעס, ווייַל זיי קען פירן צו פאַרשטאַרקן און נישט ינכיבאַטיד. וווּקס פון זיכער קאַנסערס. צום ביישפּיל, די KD ינקריסיז וווּקס פון אַ מעלאַנאָומאַ מאָדעל מיט מיוטייטיד בראַף אין מיסע123, און עס איז אויך געמאלדן צו פאַרגיכערן די פּראַגרעשאַן פון קרענק אין אַ AML מאָדעלקסנומס מויז.

דערצו, עס איז יקערדיק צו צולייגן פמדס מיט אַ פארשטאנד פון די מעקאַניזאַמז פון קאַמף זינט זייער פּאָוטאַנסי אויב ינקערעקטלי געווענדט קען דזשענערייט נעגאַטיוו יפעקץ. למשל, ווען ראַץ זענען פאַסטעד און באהאנדלט מיט אַ שטאַרק קאַרסינאַדזשאַן איידער רידינג, דאָס ריזאַלטיד אין דער לעבער, צווייפּינטל און רעקטום ווען קאַמפּערד מיט ניט-פאַסטעד ראַץ 151,152. כאָטש די מעקאַניזאַמז ינוואַלווד אין דעם ווירקונג זענען נישט פארשטאנען, און די פאָסי קען נישט האָבן ריזאַלטיד טומאָרס, די שטודיום פֿאָרשלאָגן אַז אַ מינימום צייט פון 24-48 שעה צווישן די קימאָוטעראַפּי באַהאַנדלונג און די צוריקקער צו דער נאָרמאַל דיעטע איז וויכטיק צו ויסמיידן קאַמביינינג די ריגראָוט סיגנאַלז פאָרשטעלן בעשאַס די ריפידינג נאָך פאסטן מיט הויך לעוועלס פון טאַקסיק דרוגס אַזאַ ווי קימאָוטעראַפּי. די קליניש שטודיום פון פאסטן אָדער פמד אין פּאַטיענץ וואָס אַנדערגאָו קימאָוטעראַפּי שטיצן די פיזאַבילאַטי און קוילעלדיק זיכערקייַט 52,53,58,61. אין אַ קליין-גרייס ראַנדאַמייזד פּראָצעס וואָס ענראָולד 34 פּאַטיענץ, אַ פמד געהאָלפֿן פּאַטיענץ האַלטן זייער קוואַליטעט פון לעבן בעשאַס קימאָוטעראַפּי און רידוסט מידקייַט61. אין אַדישאַן, פּרילימאַנערי דאַטן פֿאָרשלאָגן די פּאָטענציעל פון פאסטן אָדער פמד צו רעדוצירן קימאָוטעראַפּי ינדוסט דנאַ שעדיקן אין געזונט סעלז אין פּאַטיענץ. XUMUM.

אָנגאָינג קליניש שטודיום פון פמד אין פּאַטיענץ מיט ראַק 63,65-68 וועט צושטעלן מער האַרט ענטפֿערס צי פּריסקרייבינג פּעריאָדיש פמד אין קאָמבינאַציע מיט קאַנווענשאַנאַל אַנטיקאַנסער אגענטן העלפּס פֿאַרבעסערן טאָלעראַביליטי און טעטיקייט פון די יענער. עס איז וויכטיק צו באַטראַכטן אַז פמד ס וועט נישט זיין עפעקטיוו אין רידוסינג די זייַט יפעקץ פון ראַק טריטמאַנץ אין אַלע פּאַטיענץ און זיי וועלן נישט אַרבעטן צו פֿאַרבעסערן די עפיקאַסי פון אַלע טהעראַפּיעס, אָבער זיי האָבן גרויס פּאָטענציעל צו טאָן דאָס אין מינדסטער פֿאַר אַ טייל און עפשער. פֿאַר אַ הויפּט טייל פון פּאַטיענץ און דרוגס. שוואַך אָדער מאַלנורישעד פּאַטיענץ אָדער פּאַטיענץ אין ריזיקירן פון מאַלנוטרישאַן זאָל ניט זיין ענראָולד אין קליניש שטודיום פון פאסטן אָדער פמד, און פּאַציענט נוטרישאַנאַל סטאַטוס און אַנערעקסיאַ זאָל זיין קערפאַלי מאָניטאָרעד בעשאַס קליניש טריאַלס. אַן צונעמען פּראָטעין ינטייק, יקערדיק פאַטי אַסאַדז, וויטאַמינס און קאַמביינד מינעראַלס, ווו מעגלעך, מיט ליכט און / אָדער מעסיק גשמיות טעטיקייט אַימעד צו ינקריסינג מוסקל מאַסע זאָל זיין געווענדט צווישן פאַסטינג אָדער פמד סייקאַלז פֿאַר די פּאַטיענץ צו האַלטן אַ געזונט דאַר גוף מאַססקסנומקס. דעם מולטימאָדאַל דייאַטערי צוגאַנג וועט מאַקסאַמייז די בענעפיץ פון פאסטן אָדער פמד, אין דער זעלביקער צייט פּראַטעקטינג פּאַטיענץ קעגן מאַלנוטרישאַן.

רעפֿערענצן: